嵌合体胚胎的发生机制

什么是嵌合体胚胎？

在体外受精(IVF)解决中，有很大比例的种植前胚胎包含两种甚至更多的细胞遗传学不同的细胞系，这种现象称为嵌合体。尽管卵裂期和囊胚期的嵌合现象已经发现二十多年了，但是嵌合体的准确发生率和对胚胎发育结局的影响仍不明确。随着遗传学技术的发展，例如高分辨二代测序(NGS)，对嵌合体的检测更加敏感。研究发现嵌合体胚胎种植率明显低于染色体正常的胚胎，但是部分嵌合体胚胎也可以正常活产。如何处置嵌合体胚胎以及移植嵌合体胚胎后的随访变得非常关键。

辅助生殖领域中，胚胎植入前遗传学筛查(PGS)已广泛应用于筛查整倍体胚胎，改善妊娠结局。近年，随着细胞遗传学方法的改进，可以对单细胞进行全染色体的筛查，因此，嵌合体胚胎的诊断率提高。但是，关于嵌合体胚胎的文献报道较少，本文就嵌合体胚胎的发生机制、发生率，以及移植后临床结局做一综述。

嵌合体胚胎的发生机制

嵌合体胚胎包含两种及以上不同染色体成分的细胞系，是因减数分裂中染色体分离错误所致。广州助孕在两细胞期就可以出现嵌合体，但是临床上多见于在囊胚期进行滋养外胚层细胞活检，因为在这一时期可以活检的细胞数更多。滋养外胚层细胞活检是否能代表整个胚胎受诸多因素影响，例如嵌合的类型和程度、活检细胞数量、活检部位，以及操作方法等。种植前遗传学诊断国际协会(PGDIS)规定异常细胞占比20%～80%为嵌合体胚胎，>80%为非整倍体胚胎，<20%为整倍体胚胎。染色体嵌合导致染色体增加和/或丢失主要有三种机制：染色体不分离、后期延迟和核内复制。

1.  核内复制

核内复制是有丝分裂后，子代细胞内某一条或几条染色体再次发生复制，导致一个细胞里有三体性染色体而另一个细胞里是二体性染色体。染色体增加有两种可能机制：一种是由于细胞周期功能障碍，一个染色体复制但是随后没有细胞质分裂，另一种是有丝分裂开始后很快结束，导致染色体复制。无论发生机制如何，结果都会导致一条染色体的增加。核内复制又称为多倍体。多倍体可以出现在血液、肠道、皮肤和大脑中。

2.染色体不分离

染色体不分离是姐妹染色单体在有丝分裂过程中没有分离。因此整个染色体(包括两条染色单体)被牵引到一个细胞内，导致一个细胞是单体性而另一个细胞是三体性。如果不分离发生在细胞分化之前，例如在种植前的胚胎，将形成普遍嵌合。如果不分离发生在分化之后，例如滋养层，胎盘将包含嵌合细胞系，而胚胎可以是整倍体。

种植前染色体不分离的概率无统一结论，主要和发育的阶段和涉及的染色体有关。例如，导致常染色体第一次和第二次减数分裂形成非整倍体的机制和染色体不分离的可能性最小，但是染色体不分离却是性染色体在第一次卵裂期分裂中的主要机制。因此，染色体在不同发育阶段对不分离的敏感性不同。

3.后期延迟

后期延迟是有丝分裂后期，单个染色单体没有进入子代细胞核随后丢失，导致一个细胞里该染色体是单体性而另一个细胞里是二体性。如果染色单体没有附着于纺锤体，或者染色单体虽然附着于纺锤体但是后来没有进入细胞核，即为后期延迟。如果后期延迟发生在分化前，将包含两种细胞系，导致普遍嵌合。如果后期延迟发生在分化后的滋养层细胞，胎盘将包含正常和单体性细胞系，例如限制性胎盘嵌合体(confined placental mosaicism，CPM)。

Loannou等利用丢弃的第5天的胚胎进行检测，发现单体性发生率是三体性的7倍。这一发现提示后期延迟是人类种植前胚胎嵌合体的主要原因。Coonen等和Capalbo等发现后期延迟比不分离的发生率高3～5倍。