子宫腺肌病子宫肌层纤维化与痛经的关系

子宫腺肌病子宫肌层纤维化与痛经的关系

子宫腺肌病作为1种以疼痛为主要症状的疾病，目前关于子宫腺肌病疼痛的机制研究主要包括：病灶局部前列腺素水平增高，炎性因子、致痛因子异常分泌，子宫内膜异位病灶机械性牵拉，神经纤维损伤再生及分布异常等。本研究的结果显示，子宫腺肌病患者子宫肌层纤维化与痛经VAS评分存在正相关关系，推测纤维化形成可能是痛经发生的原因之一。

TGF-β1是目前公认的纤维化形成的关键性细胞因子，研究发现，TGF-β1在异位病灶中表达明显增强且与痛经程度有关[12]；在腹膜型子宫内膜异位症的研究中发现，异位病灶的神经纤维中存在TGF-β1高表达并且与痛经程度相关[13]。TGF-β1可能作为神经调节因子，通过增加神经刺激、下调痛阈、增加疼痛敏感性从而造成痛经。

除了经典的TGF-β1/Smad通路，在纤维化疾病中，TGF-β1也参与RhoA激酶/Rho相关激酶（ROCK）通路激活[14]，胚胎移植而本课题组的前期研究发现，RhoA、ROCK Ⅰ在子宫腺肌病患者中的表达与痛经程度呈正相关[15]。因此，纤维化形成过程中可能存在多种细胞因子分泌增加，而这些因子可能与局部神经纤维调节有关，可看作致痛因子导致痛经的发生。

纤维化形成中，除了相关信号通路的异常激活，基质金属蛋白酶（MMP）与金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）的平衡对维持细胞外基质的稳定也起着重要作用，而MMP在子宫腺肌病中也存在异常表达且与痛经相关[16-17]。在子宫腺肌病中，MMP发挥着降解细胞外基质的作用，为子宫内膜异位种植提供“通道”，增加侵袭能力，该过程可能会形成局部的炎症反应，炎症介质会刺激局部神经而引起疼痛。除此之外，肌层纤维化可导致子宫体积异常增大，从而影响盆腔的正常解剖结构，同时可伴有盆腔纤维化形成即盆腔粘连，局部组织及器官的牵拉可能会导致疼痛发生。

子宫肌层细胞外基质异常堆积后会影响子宫平滑肌细胞的动作电位的发生和传播，导致EMI损伤，使子宫失去正常的收缩方向、强度和节律，而异常子宫收缩被认为与子宫腺肌病痛经的发生密切相关[18]。另外，子宫平滑肌的不平衡收缩，还会导致局部血流障碍，缺血会引起子宫平滑肌痉挛性收缩而导致痛经，同时，细胞的无氧酵解会导致微环境中酸性代谢物增多，刺激神经末梢导致疼痛。

综上，子宫腺肌病痛经的发生可能与纤维化形成中的以下因素有关

（1）纤维化相关的细胞因子异常分泌参与神经调节、增加疼痛敏感性

（2）反复损伤修复过程中存在持续的炎症反应，无菌性的炎症过程中产生的各种细胞因子、激素、生长因子等引发疼痛

（3）局部组织机械性牵拉

（4）异常子宫收缩。

本研究立足于子宫腺肌病子宫肌层纤维化，结果显示，子宫腺肌病患者子宫肌层中胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白表达均明显增加，进一步分析纤维化程度与痛经的相关性，发现胶原纤维面积比率及Ⅰ型胶原蛋白表达与子宫腺肌病患者的痛经程度呈正相关。从组织损伤修复、纤维化形成角度重新认识了子宫腺肌病，为研究子宫腺肌病痛经的发生机制提供了新的研究方向。

从临床诊治角度出发，类比纤维化疾病，若能引入相关的诊断方法如超声弹性成像组织弥散定量a分析技术，可进一步增加超声诊断子宫腺肌病的效能；同时，抗纤维化药物的研究也可能成为未来子宫腺肌病药物解决的新靶点。